Indikation
Cyclophosphamid ist zur Behandlung bedrohlich verlaufender Autoimmunerkrankungen zugelassen. Beobachtungsstudien zeigen eine Wirksamkeit von Cyclophosphamid bei Myasthenie, jedoch bestehen potenziell schwere toxische Nebenwirkungen. Cyclophosphamid sollte daher nur als Reservetherapie in Einzelfällen bei Patienten mit sehr schwerer, lebensbedrohlicher Myasthenie, bei denen andere Immuntherapien versagt haben oder nicht möglich sind, eingesetzt werden. Die Indikation sollte streng gestellt werden und ausschließlich durch ein erfahrenes Zentrum erfolgen.
Kontraindikationen
Eine absolute Kontraindikation besteht bei…
- bekannter Überempfindlichkeit gegen Cyclophosphamid oder einen der sonstigen Bestandteile
- akuten und chronischen systemischen Infektionen
- schwere Beeinträchtigung der Knochenmarksfunktion
- Schwangerschaft oder während der Stillzeit
- Harnabflussbehinderung
- schwere Nierenfunktionsstörung
Eine relative Kontraindikation besteht bei…
- Blutbildveränderungen (Lymphopenie <1000/µl, Leukopenie <4000/µl)
Dosierung
Cyclophosphamid wird als intravenöse Infusion als Pulstherapie im 4 – 8-wöchigen Rhythmus in einer an die Körperoberfläche adaptierten Dosierung (500 – 1000 mg/m² Körperoberfläche) verabreicht.
Bei schwerer Niereninsuffizienz (glomeruläre Filtrationsrate GFR <10 ml/min) wird laut Fachinformation eine Dosisreduktion um 50% empfohlen.
Bei fortgeschrittener Leberinsuffizienz sollte der Einsatz von Cyclophosphamid nur mit Vorsicht erfolgen, laut Fachinformation wird eine Dosisreduktion um 25% empfohlen.
Pharmakokinetik
Cyclophosphamid wird als Prodrug in der Leber enzymatisch zur zytotoxisch wirksamen Form 4-Hydroxycyclophosphamid umgewandelt. Die mittlere Halbwertszeit von Cyclophosphamid im Serum beträgt ca. 7 Stunden. Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion weisen eine verzögerte Biotransformation von Cyclophosphamid auf, die Serumhalbwertszeit kann daher in diesen Fällen verlängert sein. Cyclophosphamid selbst unterliegt keiner wesentlichen Proteinbindung, die Metabolite sind jedoch zu ca. 50% an Plasmaproteine gebunden. Cyclophosphamid und seine Metaboliten werden vorwiegend renal ausgeschieden. Bei Niereninsuffizienz ist daher eine Dosisreduktion erforderlich.
Pharmakodynamik
Cyclophosphamid ist ein alkylierendes Zytostatikum und wirkt über DNA-Strangbrüche depletierend auf schnell replizierende Zellpopulationen (v.a. Leukozyten).
Diagnostik || vor Therapiebeginn
Anamnese und klinische Untersuchung zu möglichen Kontraindikationen
Durch Anamnese und klinische Untersuchung sollten gezielt vor jeder Cyclophosphamid-Infusion mögliche Kontraindikationen (insbesondere Infektionen) ausgeschlossen werden. Anamnese und Untersuchung müssen detailliert dokumentiert werden (obligat). Bei Patienten mit aktiver systemischer Infektion sollte der Therapiebeginn verschoben werden, bis die Infektion vollständig kontrolliert ist (obligat). Aufgrund der Gefahr der Infekt-assoziierten Verschlechterungen der MG, sollte jedoch eine längere Therapiepause vermieden werden und ggf. die Therapie unter antibiotischer Abschirmung eingeleitet werden.
Labor-Basisprogramm
- Routinelaborparameter: Die Bestimmung von Blutbild plus Differentialblutbild, Leberwerten (GOT, GPT, GGT, Bilirubin) und Nierenwerten (Kreatinin), akute Entzündungen (CRP, Urinstatus) vor Therapiebeginn ist obligat.
- Entzündungs- und Infektionsparameter: Vor der Einstellung auf Cyclophosphamid sollte ein Screening auf chronische bakterielle und virale Infektionen (Lues, HBV, HCV, HIV) erfolgen (obligat). Bei V. a. Tbc in der Vorgeschichte oder Personen, die in Gebieten mit höherer Tbc-Prävalenz leben bzw. Kontakt zu Tbc-Erkrankten haben, sollte auf eine Tbc-spezifische Immunreaktion untersucht werden (mittels Tbc-spezifischem ELISPOT oder Interferon-Release-Test, z. B. Quantiferon®) (fakultativ) und bei positivem Testergebnis die Gefahr einer Tbc-Reaktivierung abgeklärt werden (Röntgen-Thorax und ggf. weitere Diagnostik) (fakultativ). Zudem sollte überprüft werden, ob Immunität gegen das Varizella-Zoster-Virus vorhanden ist (fakultativ).
- Schwangerschaftstest: Bei Patientinnen im gebärfähigen Alter muss ein negativer Schwangerschaftstest vorliegen oder die Schwangerschaft anderweitig sicher ausgeschlossen sein (obligat).
Dokumentierte Aufklärung der Patienten über Therapie und Risiken
Eine standardisierte Aufklärung über Risiken und Nutzen der Cyclophosphamid-Therapie und eine schriftliche Einwilligungserklärung der Patienten sind vor Behandlungsbeginn obligat.
Auf folgende Risiken ist dabei insbesondere hinzuweisen:
- Erhöhtes Infektionsrisiko durch Myelo- und Immunssuppression
- Hämorrhagische Cystitis, Mikro- und Makrohämaturie
- Erhöhtes Risiko für Tumorerkrankungen, insbesondere bei langfristiger Einnahme (v.a. Blasentumore, Leukämie)
- Übelkeit, Erbrechen, Stomatitis, Diarrhoe, Anorexie (häufig)
- Mögliche pulmonale und kardiale Toxizität
- Bei Frauen: Risiko einer vorübergehenden oder bleibenden Amenorrhoe, vorzeitige Menopause, Ovulationsstörung. Diesbezüglich ist über die Möglichkeit der Eizellenkonservierung vor Beginn der Therapie aufzuklären bzw. die Patientin an eine geeignete Stelle zu verweisen.
- Bei Männern: Risiko einer transienten oder bleibenden Infertilität (Störung der Spermatogenese). Diesbezüglich ist über die Möglichkeit einer Kryokonservierung von Spermien vor Beginn der Therapie aufzuklären bzw. den Patienten an eine geeignete Stelle zu verweisen.
Vortherapien || Abstand und Maßnahmen
Bei Wechsel einer immunsuppressiven Dauertherapie sollten – sofern klinisch vertretbar – eventuelle Laborveränderungen (z.B. Lympho-/Leukopenien, Leberwerterhöhungen) und Nebenwirkungen grundsätzlich abgeklungen sein (fakultativ).
Da Cyclophosphamid als Reservemedikament in Einzelfällen mit lebensbedrohlichem Ausmaß eingesetzt wird, ist diesbezüglich eine individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung zu treffen, um einen zügigen Therapiebeginn zu ermöglich.
Während der Infusion
Die Verabreichung von Cyclophosphamid kann potentiell zu einer akuten Infusionsreaktion und zu bereits während der Infusion auftretenden Nebenwirkungen führen. Die Therapie soll daher nur unter entsprechenden Kautelen und engmaschiger Überwachung von erfahrenem medizinischem Fachpersonal durchgeführt werden (obligat).
Bei Cyclophosphamid besteht die Gefahr einer Nekrose bei paravenöser Applikation. Die Infusion sollte daher über einen sicheren intravenösen Zugang erfolgen (obligat). Patienten sollten sich während der Infusion daher möglichst nicht mobilisieren.
Vor der Infusion mit Cyclophosphamid sollte eine Prämedikation mit einem Antiemetikum und ggf. Corticosteroiden erfolgen.
Zudem ist vor der Infusion mit Cyclophosphamid obligat, eine Prämedikation mit Mesna/Uromitexan zur Vermeidung einer hämorrhagischen Zystitis durchzuführen.
Anschließend kann die Infusion von Cyclophosphamid in der an die Körperoberfläche adaptierte Dosis mit einer Laufrate von ca. 500ml/Stunde erfolgen.
Nach Abschluss der Infusion muss erneut eine orale Einnahme von Mesna/Uromitexan oral 4 und 8 Stunden nach Infusion erfolgen (obligat). Patienten sollten nach Abschluss der Infusion ein Antiemetikum als Bedarfsmedikation erhalten.
Die Patienten sollen während und eine Stunde lang nach der Infusion überwacht werden. Falls während der Verabreichung eine Nebenwirkung auftritt, kann die Infusion nach Ermessen des Arztes verlangsamt oder abgesetzt werden. Wenn die Infusion verlangsamt wird, sollte die Gesamtinfusionsdauer bei Erwachsenen zwei Stunden nicht überschreiten. Bei schweren Reaktionen muss die Infusion gestoppt werden und eine symptomatische Therapie eingeleitet werden.
Mittel zur Behandlung anaphylaktischer und/oder schwerer Reaktionen müssen verfügbar und das Infusionsteam hinsichtlich der Behandlung von anaphylaktischen und/oder schweren Infusionsreaktionen geschult sein (obligat). Ein uneingeschränkter Zugang zu einer intensivmedizinischen Versorgungs- und Behandlungseinheit im eigenen Haus oder im nächstgelegenen Krankenhaus (z.B. via Rettungstransportwagen) ist nach der Erstversorgung einer schweren Infusions- oder allergischen Reaktion erforderlich (obligat).
Bezüglich der Handhabung und Herstellung der Infusionslösung sowie der Infusionsgeschwindigkeit sollte die Fachinformation herangezogen werden.
Monitoring
Klinisch-neurologische Kontrolle
Vor jeder Medikamenten-Gabe sollen Patienten gezielt nach Zeichen einer Infektion (insbes. systemische Infektion oder Harnwegsinfektion) befragt bzw. untersucht werden (obligat). Nach dem ersten Behandlungsmonat und dann vierteljährlich müssen klinisch-neurologische Kontrolluntersuchungen durchgeführt werden (obligat).
Labor-Basisprogramm
Eine Bestimmung von Blutbild, Differentialblutbild sowie Leberparametern (GOT, GPT, Bilirubin, AP) und Nierenwerten (Kreatinin) muss regelmäßig (alle 4 Wochen) erfolgen (obligat).
Dosisanpassung
Überprüfungen des Blutbildes (Leukozytennadir) an Tag 10 und 14 nach der Infusion zur Adaptation der nächsten Gabe (Eintragung in den Chemotherapiepass)
- 20% Dosisreduktion, wenn Leukozyten < 3000/µl
- 40% Dosisreduktion, wenn Leukozyten < 2000/µl
Während der Therapie
Impfungen mit Lebendimpfstoffen sind unter Therapie mit Cyclophosphamid kontraindiziert.
Genuss von Grapefruits oder Grapefruitsaft vermindert die Wirksamkeit von Cyclophosphamid.
Weitere Medikamente können die Wirksamkeit von Cyclophosphamid abschwächen (z.B. Ciprofloxacin).
Alkohol kann die cyclophosphamidbedingte Übelkeit/Erbrechen verstärken.
Erhöhung der Myelotoxizität durch: ACE-Inhibitoren, Thiazid-Diuretika, Natalizumab, Ziduvudin, Paclitaxel.
Besondere Hinweise
Schwangerschaft und Stillzeit
- Cyclophosphamid ist in Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert.
Infektionen
Aufgrund des erhöhten Infektionsrisikos ist eine erhöhte Vigilanz erforderlich. Bei akuten Infektionen unter Cyclophosphamid sind unverzüglich Maßnahmen zu Diagnostik und Therapie einzuleiten.
Auf eine Dokumentation der kumulativen Lebensdosis von Cyclophosphamid (maximal 50 – 70 g) ist zu achten.
Dauer der Therapie
MG ist eine chronisch verlaufende Erkrankung, weshalb eine langfristige Immuntherapie grundsätzlich empfohlen wird. Daten zur Langzeitanwendung von Cyclophosphamid bei MG liegen nicht vor. Prinzipiell ist jedoch unter Therapie mit Cyclophosphamid auf die kumulative Lebensdosis zu achten. Diese sollte wegen des kumulativen Risikos der Induktion von Malignomen 50 – 70 g nicht überschreiten.
Patientenaufklärung
Die DMG stellt einen Patientenaufklärungsbogen zur Therapie mit Cyclophosphamid für Sie bereit. Diesen können Sie hier herunterladen.
Autoren
PD Dr. med. Rick Dersch
Klinik für Neurologie und Neurophysiologie, Universitätsklinikum Freiburg
PD Dr. med. Jana Zschüntzsch
Klinik für Neurologie, Universitätsmedizin Göttingen
Autoren
PD Dr. med. Rick Dersch
Klinik für Neurologie und Neurophysiologie, Universitätsklinikum Freiburg
PD Dr. med. Jana Zschüntzsch
Klinik für Neurologie, Universitätsmedizin Göttingen
