Cyclophosphamid

Indikation

Mit Einführung neuer zielgerichteter Therapien (z. B. FcRn‑Inhibitoren wie Efgartigimod, Rozanolixizumab, sowie Komplementinhibitoren wie Zilucoplan) haben sich zusätzliche Therapieoptionen für Patienten mit generalisierter, therapieresistenter Myasthenia gravis ergeben. Diese Substanzen sind in aktuellen Leitlinien und Bewertungen des G‑BA als Optionen bei refraktärer gMG mit definierter Antikörperkonstellation verankert und sollten – sofern zugelassen, verfügbar und individuell vertretbar – vor Einsatz hochtoxischer Immunsuppressiva geprüft werden.

Cyclophosphamid behält in diesem Kontext den Charakter einer Reservetherapie für ausgewählte Einzelfälle mit sehr schwerer, lebensbedrohlicher und gegen etablierte Immuntherapien (einschließlich zugelassener zielgerichteter Therapien) refraktärer Myasthenie. Es kann insbesondere bei Patienten mit fulminantem Verlauf und hohem „immunologischen Risiko“ (z. B. ausgeprägte Antikörpertiter, rasch progrediente klinische Verschlechterung, wiederholte Krisen trotz optimierter Standardtherapie) als Induktionstherapie mit dem Ziel einer langfristigen Krankheitskontrolle eingesetzt werden.

Beobachtungsstudien und neuere Langzeitdaten sprechen dafür, dass eine Cyclophosphamid‑Induktion bei refraktärer MG zu einer anhaltenden Besserung und Reduktion des Bedarfs an intensiver Immuntherapie führen kann, wobei die kumulative Dosis (50–70 g) aus onkologischer Toxizitätssicht nicht überschritten werden sollte. Angesichts des relevanten Risikos für Myelotoxizität, Infektionen, sekundäre Malignome und Fertilitätsstörungen ist die Indikationsstellung streng individuell vorzunehmen, idealerweise im Rahmen eines erfahrenen Myasthenie-Zentrums und nach Ausschöpfung der zugelassenen, weniger toxischen Therapieoptionen.

Kontraindikationen

Eine absolute Kontraindikation besteht bei…

• bekannter Überempfindlichkeit gegen Cyclophosphamid oder einen der sonstigen Bestandteile
• akuten und chronischen systemischen Infektionen
• schwere Beeinträchtigung der Knochenmarksfunktion
• Schwangerschaft oder während der Stillzeit
• Harnabflussbehinderung
• schwere Nierenfunktionsstörung

Eine relative Kontraindikation besteht bei…

• Blutbildveränderungen (Lymphopenie <1000/µl, Leukopenie <4000/µl)

Dosierung

Cyclophosphamid wird als intravenöse Infusion als Pulstherapie im 4–8-wöchigen Rhythmus in einer an die Körperoberfläche adaptierten Dosierung (500–1000 mg/m² Körperoberfläche) verabreicht.

Bei schwerer Niereninsuffizienz (glomeruläre Filtrationsrate GFR <10 ml/min) wird laut Fachinformation eine Dosisreduktion um 50 % empfohlen.

Bei fortgeschrittener Leberinsuffizienz sollte der Einsatz von Cyclophosphamid nur mit Vorsicht erfolgen, laut Fachinformation wird eine Dosisreduktion um 25 % empfohlen.

Pharmakokinetik

Cyclophosphamid wird als Prodrug in der Leber enzymatisch zur zytotoxisch wirksamen Form

4-Hydroxycyclophosphamid umgewandelt. Die mittlere Halbwertszeit von Cyclophosphamid im Serum beträgt ca. 7 Stunden. Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion weisen eine verzögerte Biotransformation von Cyclophosphamid auf, die Serumhalbwertszeit kann daher in diesen Fällen verlängert sein. Cyclophosphamid selbst unterliegt keiner wesentlichen Proteinbindung, die Metabolite sind jedoch zu ca. 50 % an Plasmaproteine gebunden. Cyclophosphamid und seine Metaboliten werden vorwiegend renal ausgeschieden. Bei Niereninsuffizienz ist daher eine Dosisreduktion erforderlich.

Pharmakodynamik

Cyclophosphamid ist ein alkylierendes Zytostatikum und wirkt über DNA-Strangbrüche depletierend auf schnell replizierende Zellpopulationen (v. a. Leukozyten).

Diagnostik || vor Therapiebeginn 

Vortherapien || Abstand und Maßnahmen

Bei Wechsel einer immunsuppressiven Dauertherapie sollten – sofern klinisch vertretbar – eventuelle Laborveränderungen (z. B. Lympho-/Leukopenien, Leberwerterhöhungen) und Nebenwirkungen grundsätzlich abgeklungen sein (fakultativ).

Da Cyclophosphamid als Reservemedikament in Einzelfällen mit lebensbedrohlichem Ausmaß eingesetzt wird, ist diesbezüglich eine individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung zu treffen, um einen zügigen Therapiebeginn zu ermöglichen.

Während der Infusion

Die Verabreichung von Cyclophosphamid kann potentiell zu einer akuten Infusionsreaktion und zu bereits während der Infusion auftretenden Nebenwirkungen führen. Die Therapie soll daher nur unter entsprechenden Kautelen und engmaschiger Überwachung von erfahrenem medizinischem Fachpersonal durchgeführt werden (obligat).

Bei Cyclophosphamid besteht die Gefahr einer Nekrose bei paravenöser Applikation. Die Infusion sollte daher über einen sicheren intravenösen Zugang erfolgen (obligat). Patienten sollten sich während der Infusion daher möglichst nicht mobilisieren.
Vor der Infusion mit Cyclophosphamid sollte eine Prämedikation mit einem Antiemetikum und ggf. Corticosteroiden erfolgen.

Zudem ist vor der Infusion mit Cyclophosphamid obligat, eine Prämedikation mit Mesna/Uromitexan zur Vermeidung einer hämorrhagischen Zystitis durchzuführen.
Anschließend kann die Infusion von Cyclophosphamid in der an die Körperoberfläche adaptierte Dosis mit einer Laufrate von ca. 500ml/Stunde erfolgen.

Nach Abschluss der Infusion muss erneut eine orale Einnahme von Mesna/Uromitexan oral 4 und 8 Stunden nach Infusion erfolgen (obligat). Patienten sollten nach Abschluss der Infusion ein Antiemetikum als Bedarfsmedikation erhalten.

Die Patienten sollen während und eine Stunde lang nach der Infusion überwacht werden. Falls während der Verabreichung eine Nebenwirkung auftritt, kann die Infusion nach Ermessen des Arztes verlangsamt oder abgesetzt werden. Wenn die Infusion verlangsamt wird, sollte die Gesamtinfusionsdauer bei Erwachsenen zwei Stunden nicht überschreiten. Bei schweren Reaktionen muss die Infusion gestoppt werden und eine symptomatische Therapie eingeleitet werden.

Mittel zur Behandlung anaphylaktischer und/oder schwerer Reaktionen müssen verfügbar und das Infusionsteam hinsichtlich der Behandlung von anaphylaktischen und/oder schweren Infusionsreaktionen geschult sein (obligat). Ein uneingeschränkter Zugang zu einer intensivmedizinischen Versorgungs- und Behandlungseinheit im eigenen Haus oder im nächstgelegenen Krankenhaus (z. B. via Rettungstransportwagen) ist nach der Erstversorgung einer schweren Infusions- oder allergischen Reaktion erforderlich (obligat).

Bezüglich der Handhabung und Herstellung der Infusionslösung sowie der Infusionsgeschwindigkeit sollte die Fachinformation herangezogen werden.

Monitoring

Während der Therapie

• Impfungen mit Lebendimpfstoffen sind unter Therapie mit Cyclophosphamid kontraindiziert.
• Genuss von Grapefruits oder Grapefruitsaft vermindert die Wirksamkeit von Cyclophosphamid.
• Weitere Medikamente können die Wirksamkeit von Cyclophosphamid abschwächen (z. B. Ciprofloxacin).
• Alkohol kann die cyclophosphamidbedingte Übelkeit/Erbrechen verstärken.
• Erhöhung der Myelotoxizität durch: ACE-Inhibitoren, Thiazid-Diuretika, Natalizumab, Ziduvudin, Paclitaxel.

Besondere Hinweise

Dauer der Therapie

MG ist eine chronisch verlaufende Erkrankung, weshalb eine langfristige Immuntherapie grundsätzlich empfohlen wird. Daten zur Langzeitanwendung von Cyclophosphamid bei MG liegen nicht vor. Prinzipiell ist jedoch unter Therapie mit Cyclophosphamid auf die kumulative Lebensdosis zu achten. Diese sollte wegen des kumulativen Risikos der Induktion von Malignomen 50 – 70 g nicht überschreiten.

Patientenaufklärung

Die DMG stellt einen Patientenaufklärungsbogen zur Therapie mit Cyclophosphamid für Sie bereit. Diesen können Sie hier herunterladen.

Autoren

• PD Dr. med. Rick Dersch

  Klinik für Neurologie und Neurophysiologie, Universitätsklinikum Freiburg

• PD Dr. med. Jana Zschüntzsch

  Klinik für Neurologie, Universitätsmedizin Göttingen