Rozanolixizumab

DIAGNOSTIK VOR BEGINN MIT ROZANOLIXIZUMAB

Anamnese und klinische Untersuchung zu möglichen Kontraindikationen

Durch eine Anamnese und die klinische Untersuchung sollten gezielt vor jeder Rozanolixizumab-Gabe mögliche Kontraindikationen (insbesondere Infektionen) ausgeschlossen werden. Die, wenn auch selten im Kontext der MG zu beobachtenden, Immundefizienz-Syndrome, insbesondere solche mit Hypogammaglobulinämie, sollten vor erstmaliger Gabe von Rozanolixizumab ausgeschlossen werden. Anamnese und Untersuchung müssen detailliert dokumentiert werden (obligat). Bei Patienten mit aktiver systemischer Infektion sollte der Therapiebeginn verschoben werden, bis diese remittiert ist (obligat). Aufgrund der Gefahr der infekt-assoziierten Verschlechterungen der MG sollte jedoch eine längere Therapiepause vermieden und ggf. die Rozanolixizumab-Therapie unter antiinfektiver Behandlung eingeleitet werden.

Labor-Basisprogramm

• Routinelaborparameter: Die Bestimmung des Differentialblutbilds, der Leberwerte (GOT, GPT, GGT, Bilirubin) und der Nierenwerte (Kreatinin) vor Therapiebeginn ist obligat.
• Die quantitative IgG-Bestimmung ist obligat. Ein verbindlicher Schwellenwert existiert nicht. Orientiert man sich an der aktuellen Studienliteratur, so stellt ein Wert von 5 g/l vor Beginn des jeweiligen Zyklus die untere Grenze dar.
• Entzündungs- und Infektionsparameter: Vor jeder Gabe von Rozanolixizumab sollte ein Screening auf akute Entzündungen erfolgen (kleines Blutbild, CRP und Urinstatus). Zudem sollte vor der Einstellung auf Rozanolixizumab ein Screening auf chronische bakterielle und virale Infektionen (Lues, HBV, HCV, HIV) erfolgen (obligat). Bei V. a. Tbc in der Vorgeschichte oder Personen, die in Gebieten mit höherer Tbc-Prävalenz leben bzw. Kontakt zu Tbc-Erkrankten haben, sollte auf eine Tbc-spezifische Immunreaktion untersucht werden (mittels Tbc-spezifischem ELISPOT oder Interferon-Release-Test, z. B. Quantiferon®) (fakultativ). Bei positivem Testergebnis sollte die Gefahr einer Tbc-Reaktivierung abgeklärt werden (Röntgen-Thorax und ggf. weitere Diagnostik) (fakultativ). Zudem sollte überprüft werden, ob Immunität gegen das Varizella-Zoster-Virus vorhanden ist (fakultativ).
• Schwangerschaftstest: Bei Patientinnen im gebärfähigen Alter muss ein negativer Schwangerschaftstest vorliegen oder die Schwangerschaft anderweitig sicher ausgeschlossen sein (obligat).

Dokumentierte Aufklärung der Patienten über Therapie und Risiken

Eine standardisierte Aufklärung über Risiken und Nutzen der Rozanolixizumab-Therapie und eine schriftliche Einwilligungserklärung der Patienten sind vor Behandlungsbeginn obligat.

Es sollte speziell auf ein erhöhtes Risiko von Infektionen sowie auf Vorsichtsmaßnahmen (sofortige ärztliche Vorstellung und ggf. früher Beginn einer entsprechenden Antibiotikatherapie) ausführlich eingegangen werden. In der MycarinG-Studie wurde eine erhöhte Rate an Atemwegsinfekten sowie Herpes-simplex-Infektionen beobachtet. Ferner sollte über das Auftreten von Injektionsreaktionen wie Fieber, Arthralgien, papulösem und erythematösem Hautausschlag, Angioödem sowie einer erhöhten Rate von zumeist leichten Kopfschmerzen und Diarrhöen aufgeklärt werden.

Aseptische Meningitis: Unter höheren Dosierungen von Rozanolixizumab wurden Fälle von aseptischer Meningitis beobachtet. Nach Absetzen der Behandlung heilten diese ohne Folgeschäden aus. Auch über diesen Aspekt sollte aufgeklärt und die Patienten sollten über die entsprechenden Symptome einer möglichen Meningitis (Kopfschmerzen, Fieber, Nackensteifheit und neurologische Ausfallerscheinungen wie Seh- und Hörstörungen) informiert werden.

VORTHERAPIEN

Abstand und Maßnahmen

In der MycarinG-Studie wurde Rozanolixizumab als Add-on-Therapie eingesetzt. Die meisten Patienten wurden in ihrem vorangegangenen Krankheitsverlauf entsprechend den Leitlinienempfehlungen neben Pyridostigmin mit mindestens 2 der Standardimmuntherapeutika Kortikosteroiden und Azathioprin, Mycophenolat Mofetil, Cyclosporin A, Tacrolimus, Methotrexat behandelt. Zudem war ein Teil der Patienten thymektomiert. Bei Exazerbationen bzw. myasthenen Krisen war eine Rescue-Therapie mittels intravenöser Immunglobuline und/oder Apherese-Verfahren vorgesehen, welche jedoch von keiner Studiengruppe in Anspruch genommen werden musste. Im Regelfall sollte Rozanolixizumab als Zusatztherapie zur Standardtherapie eingesetzt werden. Eine Therapiepause der Standardtherapie ist weder notwendig noch sinnvoll. Ein Wechsel der immunsuppressiven Standardtherapie, z. B. wegen Nebenwirkungen, kann im Verlauf erfolgen und sollte von Laboruntersuchungen zur Erfassung von Komplikationen (z. B. Lympho-/Leukopenien, Leberwerterhöhungen) flankiert werden (fakultativ).

DURCHFÜHRUNG UND MONITORING WÄHREND DER INFUSION

Die Verabreichung von Rozanolixizumab kann potenziell zu einer akuten Infusionsreaktion oder anaphylaktischen Reaktionen führen. Die Behandlung sollte daher von medizinischen Fachkräften eingeleitet und überwacht werden, die in der Behandlung von Patienten mit neuromuskulären oder neuroinflammatorischen Erkrankungen erfahren sind (obligat). Während der Anwendung im ersten Behandlungszyklus und der Anwendung der ersten Dosis des zweiten Behandlungszyklus von Rozanolixizumab muss eine angemessene Behandlung für Injektions- und Überempfindlichkeitsreaktionen unmittelbar verfügbar sein (obligat). Nachdem eine ordnungsgemäße Schulung zur Anwendung subkutaner Injektionen durch eine medizinische Fachkraft durchgeführt wurde, kann Rozanolixizumab unter Beachtung der Gebrauchsanweisung selbst oder von einer Betreuungsperson angewendet werden.

Rozanolixizumab wird subkutan entweder mithilfe einer Infusionspumpe, auch Spritzenpumpe genannt, oder durch manuelle Injektion verabreicht:

Injektion mittels Infusionspumpe:
Dabei muss ein Injektionsset mit einem Mindestdurchmesser der Infusionsnadel von 26 Gauge verwendet werden. Empfohlene Applikationsorte sind der rechte bzw. linke Unterbauch. Die Injektionsdauer richtet sich nach der jeweiligen Dosierung. Die maximale Flussrate beträgt 20 ml/h (obligat).

Injektion mittels manueller Spritzenverabreichung:
Es müssen Spritzen und Infusionssets verwendet werden, die für die subkutane Anwendung von Arzneimitteln geeignet sind. Das Volumen in der Spritze muss vor der Verabreichung an die verordnete Dosis angepasst werden. Die Verabreichung von Rozanolixizumab mithilfe einer Spritze soll mit einer Flussrate erfolgen, die für den Patienten angenehm ist. In klinischen Studien variierten die Injektionszeiten mittels manueller Verabreichung zwischen 1 und 30 Minuten, wobei die mediane Injektionsdauer bei 5 Minuten pro Patient liegt. Diese Bandbreite der Injektionszeiten kann bei der Schulung des Patienten oder der Betreuungsperson als Orientierungshilfe dienen.

Die Patienten sollen während und bis zu 15 Minuten nach Ende der Behandlung mit Rozanolixizumab überwacht werden. Falls während der Verabreichung eine Nebenwirkung auftritt, muss die Gabe abgebrochen und bei Bedarf eine symptomatische Therapie eingeleitet werden. Abhängig von deren Schwere und Dauer kann nach dem Abklingen der unerwünschten Arzneimittelwirkung die Anwendung wieder aufgenommen werden.

Mittel zur Behandlung anaphylaktischer und/oder schwerer Reaktionen müssen verfügbar und das Infusionsteam hinsichtlich der Behandlung von anaphylaktischen und/oder schweren Infusionsreaktionen geschult sein (obligat). Ein uneingeschränkter Zugang zu einer intensivmedizinischen Versorgungs- und Behandlungseinheit im eigenen Haus oder im nächstgelegenen Krankenhaus ist nach der Erstversorgung einer schweren Infusions- oder allergischen Reaktion erforderlich (obligat). Bezüglich der Handhabung muss die Fachinformation herangezogen werden.

Obwohl die vorliegenden Daten für ein sehr gutes Sicherheitsprofil sprechen, sollte der erste Zyklus in einem entsprechend aufgestellten Krankenhaus durchgeführt werden, wobei ein ambulantes Setting ausreichend ist. Begründend dafür ist, dass es sich um eine vergleichsweise neue Therapie handelt. Die weiteren Behandlungszyklen sollten im ambulanten Setting bzw. niedergelassenen Bereich durch entsprechend erfahrene Kollegen unter den o. g. Kriterien durchgeführt werden.

MONITORING UND MASSNAHMEN UNTER ROZANOLIXIZUMAB

Klinisch-neurologische Kontrollen

Vor jeder Medikamenten-Gabe sollen Patienten gezielt nach Zeichen einer Infektion befragt bzw. untersucht werden (obligat). Vor der ersten und der sechsten Injektion während eines Zyklus sollte mindestens der MG-ADL-Score erhoben werden, wobei begleitend die Bestimmung des quantitativen Myasthenia gravis (QMG-)Scores empfohlen wird. Weitere aussagekräftige Scores sind der MG-QoL15r und MGC (fakultativ). Damit lassen sich sowohl das Therapieansprechen wie auch eine im Verlauf zu erwartende Verschlechterung individuell messen. Auf dieser Basis können die Entscheidungen über die Wiederholung der Therapiezyklen getroffen werden.

Labor-Basisprogramm

Vor jedem Behandlungszyklus wird eine erneute quantitative IgG-Bestimmung empfohlen (relative Kontraindikation: IgG-Spiegel < 5 g/l). Differentialblutbild sowie Leberparameter (GOT, GPT, Bilirubin, AP) und Nierenwerte (Kreatinin) sollten in Abhängigkeit von den Begleiterkrankungen und Therapien regelmäßig erfolgen (obligat).

Impfungen

Spezifische Impfungen vor Therapieinitiierung sind nicht obligat erforderlich (siehe bitte auch „Besondere Hinweise“ unten).

WÄHREND DER ROZANOLIXIZUMAB -THERAPIE

Myasthene Krisen, die unter Rozanolixizumab-Therapie auftreten, können mittels IVIG, Plasmapherese (PE) oder Immunadsorption (IA) behandelt werden. Es liegen weder aussagekräftige Daten zu Kombinationstherapien von Rozanolixizumab mit Apherese- oder IVIG-Behandlung noch zum sinnvollen zeitlichen Abstand zwischen Apherese/IVIG-Therapie und Rozanolixizumab-Injektion vor.

BESONDERE HINWEISE

Schwangerschaft und Stillzeit

• Grundsätzlich sollte Rozanolixizumab während der Schwangerschaft und Stillzeit nicht angewendet werden. Gemäß der EMA-Empfehlungen sind Frauen im gebärfähigen Alter auf die Notwendigkeit einer wirksamen Empfängnisverhütung während der Behandlung hinzuweisen (obligat).
• Bisher liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Rozanolixizumab bei Schwangeren vor. Eine unerwartete Schwangerschaft unter Rozanolixizumab ist keine zwingende Indikation für einen Schwangerschaftsabbruch. Es ist aufgrund des Wirkmechanismus von Rozanolixizumab mit einer Senkung der passiven Immunität des Fetus auszugehen. Ob ein Abbruch der Rozanolixizumab-Therapie bei Schwangerschaft erfolgen muss, bleibt eine Einzelfallentscheidung unter Nutzen-Risiko-Abwägung.
• Ebenfalls liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Rozanolixizumab in der Stillzeit vor. Als IgG-Antikörper kann Rozanolixizumab insbesondere in den ersten Tagen nach der Geburt des Kindes in die Muttermilch übertreten. Danach nimmt die Konzentration rasch ab.
• Sollte nach einer kritischen Nutzen-Risiko-Analyse im Rahmen einer individuellen Therapieentscheidung die Behandlung während der Schwangerschaft/Stillzeit für notwendig erachtet werden, wird zu einer strengen Überwachung von Mutter und Fetus entsprechend den lokalen Leitlinien geraten.

Impfungen

Impfungen sollten nach STIKO-Empfehlungen für Erwachsene durchgeführt werden. Spezifische Impfempfehlungen vor Therapiebeginn mit Rozanolixizumab liegen nicht vor. Impfungen mit Lebendimpfstoffen sind bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen unter immunsuppressiver Therapie grundsätzlich kontraindiziert. Es liegen keine Daten über die Sicherheit von Lebendimpfstoffen unter Rozanolixizumab-Therapie vor. Ebenso existieren keine Daten bezüglich der Effektivität der Impfantwort.

Alle Impfstoffe sollen gemäß den Impfrichtlinien und mindestens 4 Wochen vor Beginn der Behandlung verabreicht werden. Während der Behandlung wird eine Impfung der Patienten mit Lebendimpfstoffen oder attenuierten Lebendimpfstoffen nicht empfohlen. Alle anderen Impfungen sollten mindestens 2 Wochen nach der letzten Infusion eines Behandlungszyklus und 4 Wochen vor Beginn des nächsten Zyklus erfolgen.

Infektionen

Aufgrund des erhöhten Infektionsrisikos ist eine besondere Wachsamkeit erforderlich. Bei Symptomen von Infektionen unter Rozanolixizumab sind unverzüglich Maßnahmen zu Diagnostik und Therapie einzuleiten.

Arzneimittelindikationen

Rozanolixizumab kann die Konzentrationen und damit möglicherweise die Wirksamkeit IgG-basierter Arzneimittel, beispielsweise therapeutischer monoklonaler Antikörper, IVIG und Fc-Fusionsproteine, reduzieren.

Die Fachinformation empfiehlt, solche Behandlungen zwei Wochen nach einer Rozanolixizumab-Anwendung einzuleiten. Bei gleichzeitiger Anwendung ist auf eine verminderte Wirksamkeit zu achten.

Intravenöse beziehungsweise subkutane Immunglobuline, Plasmaaustausch und Immunadsorption können ihrerseits die Konzentration von Rozanolixizumab reduzieren

DAUER DER THERAPIE

MG ist eine chronisch verlaufende Erkrankung, weshalb eine langfristige Immuntherapie grundsätzlich empfohlen wird. Aus den bisherigen Studien liegen Daten von Therapieverläufen von bis zu 60 Wochen vor, die keine Hinweise auf Sicherheitsrisiken geben, die eine lebenslange Therapie ausschließen. Die Therapie mit Rozanolixizumab sollte im Verlauf regelmäßig reevaluiert werden.

PATIENTENAUFKLÄRUNG

Die DMG stellt einen Patientenaufklärungsbogen zur Therapie mit Rozanolixizumab für Sie bereit. Diesen können Sie hier herunterladen.

Autoren

Diese Empfehlung wurde von der Deutschen Myasthenie Gesellschaft e.  V. unter der Federführung folgender Autoren erstellt:

• Niklas Huntemann

  Klinik für Neurologie, Universitätsklinikum Münster

• Univ.-Prof. Dr. med. Jan Lünemann

  Klinik für Neurologie, Universitätsklinikum Münster

• Dr. med. Menekse Öztürk

  Klinik für Neurologie, Universitätsklinikum Düsseldorf

• Univ.-Prof. Dr. med. Tobias Ruck

  Berufsgenossenschaftliches Universitätsklinikum Bergmannsheil gGmbH, Bochum