Myasthenie

Intravenöse Immunglobuline

Indikation

Durch kontrollierte Studien liegen für eine Reihe von neurologischen Autoimmunerkrankungen eine Wirksamkeit mit der Behandlung von intravenösen Immunglobulinen (IVIG) vor. Pragmatisch kann die Behandlung in eine Akuttherapie bei der myasthene Exazerbation/Krise, als auch in eine Dauer- bzw. Intervalltherapie unterteilt werden. 1 Dies ist für die Patientenaufklärung und die Kostenerstattung von Relevanz.

Die Entscheidung zur Therapie mit IVIG sollte nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung unter Einbeziehung von Krankheitsaktivität, Therapierisiken und möglichen Therapiealternativen individuell auf Basis der Empfehlungen der aktuellen Evidenzklasse getroffen werden. IVIG sind als Akuttherapie im Falle einer myasthenen Krise oder Exazerbation zugelassen und verkürzen die Zeit der Beatmungspflichtigkeit. 1 Ebenfalls können IVIG, sofern notwendig, zur Verbesserung myasthener Symptome (in erster Linie Atem- und Schlucklähmung) vor Operationen (einschließlich der Thymektomie) oder vor Beginn einer hochdosierten Steroidtherapie bei schwerer MG oder LEMS eingesetzt werden. Der Einsatz von IVIG bei der schweren Exazerbation der Myasthenie ist durch einen Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) klar geregelt und begründet die Kostenübernahme durch die Krankenkassen. Ein weiterer Einsatzgrund kann eine anhaltende Hypogammaglobulinämie sein, d. h. ein ausgeprägter Mangel an IgG im Blut, der beispielsweise bei Therapien mit B-Zelltherapeutika und FcRn-Inhibitoren auftreten kann. Damit verbunden ist eine deutlich erhöhte Infektionsgefahr, sodass hier ggf. mit IVIG ausgeglichen werden muss (Substitutionstherapie).

Zum klinischen Stellenwert der IVIG als Erhaltungstherapie bei der MG und LEMS – in der Regel als Zusatz zur bereits bestehenden Immuntherapie – liegen begrenzt Daten aus randomisierten klinischen Studien und daher keine Zulassung vor. Die Erhaltungstherapie befindet sich daher im Off-Label-Bereich und muss bei der jeweiligen Krankenkasse beantragt werden. Die Erstattungsfähigkeit wird nicht durch den G-BA-Beschluss geregelt.

Es wurde kürzlich eine kontrollierte Studie zur Wirksamkeit von IVIG in der chronischen MG-Behandlung über einen Zeitraum von zwölf Monaten durchgeführt. 2 Hier zeigte sich zwar numerisch eine Überlegenheit in den Wirksamkeitsparametern im Vergleich zu Placebo, jedoch konnte ein signifikanter Unterschied, vermutlich aufgrund der kleinen Kohortengröße, nicht festgestellt werden. In einer anderen kürzlich veröffentlichten Studie konnte kein steroidsparender Effekt einer IVIG-Behandlung nachgewiesen werden. 3

Subkutane Immunglobuline (SCIG) haben den potenziellen Vorteil gleichmäßigerer Serumspiegel im Vergleich zu IVIG und dadurch geringerer wearing-off-Effekte am Ende des Behandlungszyklus. Darüber hinaus ermöglicht die Therapie mit SCIG eine höhere Patientenautonomie, da diese nach entsprechender Schulung durch den Patienten selbst verabreicht werden kann. Diese Behandlung könnte zudem bei Patienten mit Komorbiditäten oder schlechten Venenverhältnissen eine Alternative darstellen. Die subkutane Verabreichung von Immunglobulinen unterscheidet sich bezüglich Bioverfügbarkeit wesentlich von der intravenösen Anwendung, da sie zu einer langsameren Absorption und Distribution führt. Die Wirksamkeit von SCIG und IVIG, um eine Remission zu erhalten, scheint jedoch vergleichbar. 4 Da es sich hierbei auch um einen Off-Label-Einsatz handelt, muss die Kostenübernahme bei der Krankenkasse beantragt werden. Es besteht keine Kostenerstattungspflicht durch die Krankenkasse. IVIG können daher auf der Basis von Expertenwissen leitlinienkonform in Einzelfällen zur Erhaltungstherapie über längere Zeit eingesetzt werden. 5-8 Dies trifft insbesondere bei MG- oder LEMS Patienten zu, die entweder aufgrund einer Komorbidität (z. B. vorbekannte schwere Osteoporose, rezidivierende Infekte mit resistenten Keimen, Sepsis, hohes Lebensalter), einer Schwangerschaft oder multipler Unverträglichkeitsreaktionen eine (relative) bzw. bei nachgewiesenen Unwirksamkeit Kontraindikation für die klassische Immuntherapie und dabei weiterhin eine relevante myasthene Symptomatik haben. Da die Wirkung von IVIG nur einige Wochen bis wenige Monate anhält, muss die Behandlung im Falle einer Intervalltherapie in regelmäßigen Abständen wiederholt werden. Es ist zudem zu berücksichtigen, dass die modernen Immuntherapeutika der FcRn- und Komplement C5- Inhibitoren in der o. g. Indikation häufig eine zugelassene Alternativ darstellen und auch entsprechend ohne Kostenübernahme-Antrag eingesetzt werden können.

In Deutschland verfügbar sind Gamunex®, Privigen®, Kiovig®, Iqyimune®, Vena® und Octagam®, für eine subkutane Immunglobulintherapie Hizentra®. 9

Kontraindikationen

Eine absolute Kontraindikation besteht bei

  • Überempfindlichkeit gegen jegliche Bestandteile des Präparates
  • bekannter Überempfindlichkeit gegen Immunglobuline
  • selektivem IgA-Mangel

Eine strenge Kontraindikation besteht bei

  • Schwangerschaft aufgrund der möglichen Thrombosegefahr* 
  • Thrombose, Hyperviskosität
  • Nierenerkrankungen 
  • nephrotoxischer Begleitmedikation 
  • Hypovolämie

*Bei schwerer Exazerbation bzw. myasthener Krise während der Schwangerschaft ist die IVIG-Behandlung Mittel der Wahl.

Diagnostik || vor Therapiebeginn 

Aufklärung

Die Aufklärung der Patienten bzw. der Sorgeberechtigten muss grundsätzlich umfassend in für diese Personen verständlicher Form erfolgen und alle wichtigen Fakten zur Behandlung enthalten.   

Bei wiederkehrenden IVIG-Behandlungen, bei denen bereits ein Aufklärungsgespräch stattgefunden hat, kann auf eine neuerliche Aufklärung verzichtet und auf die bereits stattgefundene Aufklärung verwiesen werden, insofern die vorhergehende Behandlung nicht zu lange zurückliegt (maximal 1 Jahr; Vermerk in der Aufklärung). Dies gilt insbesondere für die regelmäßige Behandlung (Intervalltherapie). Je größer das Zeitfenster zu einer vorangegangenen Aufklärung ist, desto größer ist die Wahrscheinlichkeit, dass der Patient nicht mehr umfassend abschätzen kann, was mit der Behandlung auf ihn zukommt, sodass dies eine erneute Aufklärung erfordern könnte.

Unabhängig von dem Zeitfenster muss bei einer IVIG-Dauertherapie ergänzend aufgeklärt werden, wenn in der Zwischenzeit eine neu aufgetretene Erkrankung oder eine Schwangerschaft vorliegt. In diesen Fällen muss zumindest eine ergänzende Aufklärung unter Bezugnahme auf die erste Aufklärung erfolgen. Dementsprechend sollte vor Behandlungsbeginn jeder IVIG-Folgeinfusionen abgefragt werden, ob eine der o. g. Änderungen vorliegt, die eine erneute Aufklärung über die anstehende Behandlung erfordern sollten.

Es sollte in jedem Fall ein Vermerk in der Verlaufsdokumentation gemacht werden, dass dieses Procedere eingehalten wurde.

Planung der Infusion vor Erstgabe

  • Erhebung des aktuellen klinischen Schweregrades (Status nach MGFA-Klassifikation, quantitativer Myasthenia gravis Score [QMG], MG-spezifischer Score zur Lebensqualität [MG-ADL], ggf. MG-spezifischer Score zur Lebensqualität [MG-Qol15r])
  • Laborbestimmung vor der ersten Gabe:
    • quantitative Bestimmung der Immunglobuline z. A. IgA-Mangels  
    • Nierenwerte
    • ggf. Schwangerschaftstest

Durchführung der Infusion

Infusion

  • Eine begleitende Thromboseprophylaxe (niedermolekulares Heparin) wird bei höheren Dosierungen ≥ 1 g/kg KG und insbesondere bei Risikokonstellationen (Thromboseneigung) empfohlen.
  • Eine darüberhinausgehende Prämedikation ist nicht notwendig.
  • auf eine ausreichende Hydrierung achten
  • Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels in die Patientenkurve bzw. -akte

Dosis:

  • 1 – 2 g/kg Körpergewicht Gesamtdosis verteilt über 2 bis 5 Tage bei schwerer myasthener Exazerbation bzw. Krise

maximale Dosis pro Tag:

  • In der Regel sollten 40 g nicht überschritten werden. Patienten sollten während der Gabe und eine Stunde danach auf klinische Anzeichen und Symptome von Infusionsreaktionen überwacht werden (s. Nebenwirkungen).
  • Im Falle von Nebenwirkungen Dokumentation und ggf. Präparatewechsel bei Folgeinfusion!

Infusionsgeschwindigkeit:

  • Start mit 30 ml/h für 15 Minuten
  • Steigerung auf 120 – 150 ml/h bis max. 200 ml/h (max. 0,08 ml/kg/min)
  • Bei Auftreten leichter Unverträglichkeitsreaktionen sollte die Infusion gestoppt und später mit halber Geschwindigkeit fortgesetzt werden.
  • Bei Kopfschmerzen oder leichtem Schüttelfrost können Paracetamol und ein Antihistaminikum gegeben werden.

Folgeinfusionen

  • Weitere Behandlungszyklen sind der klinischen Beurteilung bei Verschlechterung der Symptome entsprechend durchzuführen, (bei autoimmunbedingten neuromuskulären Erkrankungen) in der Regel nach 4 – 12 Wochen nach dem letzten Infusionszyklus.
  • Hierbei handelt es sich um einen sogenannten Off-Label-Use.
  • Erhaltungsdosis für die Dauertherapie ca. 0,4 – 1 g/kg KG, üblicherweise 1 g/kg KG, alle 4 – 8 Wochen (individuell zu titrieren)
  • vor neuerlichem Infusionszyklus sollte eruiert werden, ob neue relevante Begleiterkrankungen oder eine Schwangerschaft eingetreten sind, ggf. neuerliche Aufklärung erforderlich (s. o. Durchführung der Infusion | Infusion)
  • Laboruntersuchungen: bei renal vorerkrankten Patienten regelmäßige Kontrolle Nierenretentionsparameter
  • Bei sicherem therapeutischem Ansprechen und dauerhafter Notwendigkeit der Immunglobulin-Gaben ist eine Umstellung auf subkutane Immunglobuline zu erwägen.

Pharmakokinetik

Normales Immunglobulin vom Menschen ist nach intravenöser Applikation sofort und vollständig im Kreislauf des Empfängers verfügbar. Es verteilt sich rasch zwischen Plasma und extravaskulärer Flüssigkeit; das Gleichgewicht zwischen Intra- und Extravasalraum ist nach etwa 3 – 5 Tagen erreicht.

Die Halbwertszeit beträgt bei Gesunden 20 – 25 Tage. 10

Pharmakodynamik

Die Herstellung der Immunglobulinpräparate erfolgt aus dem gepoolten Plasma gesunder Spender (> 2 000 bis 100 000 Spender pro Charge). IgG ist der Hauptbestandteil von IVIG, enthält aber auch geringe Mengen IgA und Spuren von Hilfsstoffen (u. a. Maltose, Saccharose usw.). 11 Die Rate der Übertragung von Infektionen mit Hepatitis B, Hepatitis C und HIV ist als sehr gering einzuschätzen. 12

UNERWÜNSCHTE NEBENWIRKUNGEN

Mit schweren unerwünschten Wirkungen muss bei 1 – 2,5 % der behandelten Patienten gerechnet werden. 13 Bei immerhin bis zu 10 – 50 % der Patienten werden leichtere unerwünschte Reaktionen berichtet. Dabei ist die Wahrscheinlichkeit von Nebenwirkungen mit schnellerer Infusionsrate und bei schlechtem Hydrierungsstatus zu berücksichtigen. Insbesondere können während der ersten Stunde der Infusion Gesichtsrötung, Brust-Engegefühl, Rückenschmerzen, Übelkeit, Schüttelfrost, Fieber, Schwitzen, Kopfschmerzen und Blutdruckabfall beobachtet werden.

Anaphylaxie

Anaphylaktische Reaktionen sind selten und werden vorzugsweise bei Patienten mit selektivem IgA-Mangel beobachtet, bei denen man gehäuft Antikörper gegen IgA findet. 14

Akutes Nierenversagen

Gelegentlich im Zusammenhang mit der IVIG-Therapie beobachtete Fälle von akutem Nierenversagen werden vorzugsweise bei Verwendung saccharosehaltiger Immunglobulinpräparate gesehen und als osmotische Tubulusschädigung durch die Aufnahme von Saccharose in die Zellen des proximalen Tubulus erklärt. Als Risikofaktoren werden vorbestehende Niereninsuffizienz, Diabetes mellitus, Hypovolämie, Übergewicht, nephrotoxische Begleitmedikation sowie ein Alter > 65 Jahre angesehen. Bei Vorliegen von Risikofaktoren sollen keine Saccharose-haltigen Präparate verwendet werden. 15

Hämolyse

In Einzelfällen wurden Coombs-Test-positive hämolytische Anämien beobachtet, insbesondere bei Infusion mit hohen Immunglobulin-Konzentrationen. Diese Reaktionen werden mit dem Vorhandensein von Erythrozyten-Alloantikörpern wie Anti-D, Anti-A und Anti-B in der Immunglobulinpräparation erklärt. 16

Aseptische Meningitis

Nach Infusion großer Mengen von Immunglobulinen (≥ 1 g/kg KG/Tag) entwickeln sich selten aseptische Meningitiden. Dabei bestand kein Zusammenhang mit der Infusionsgeschwindigkeit oder mit einer bestimmten Präparation. Klinisch treten starke und andauernde Kopfschmerzen auf. Bei der Liquoruntersuchung findet sich eine Pleozytose. 17

Thrombembolische Ereignisse

Im Zusammenhang mit der IVIG-Therapie wurden in bis zu 2 – 3 % der Patienten thrombembolische Ereignisse wie tiefe Venenthrombose, Schlaganfall und Myokardinfarkt berichtet. 13, 18 Als Risikofaktoren gelten: Patienten mit Anzeichen für zerebrale oder koronare Ischämie, Bluthochdruck, Alter > 65 Jahre.

BESONDERE HINWEISE

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln, sonstige Wechselwirkungen

Lebendimpfstoffe

Die Verabreichung von Immunglobulin kann für eine Dauer von mindestens 6 Wochen und bis zu 3 Monaten die Wirksamkeit von Lebendimpfstoffen wie beispielsweise gegen Masern, Röteln, Mumps und Varizellen beeinträchtigen. Nach Verabreichung dieses Arzneimittels ist vor der Impfung mit Lebendimpfstoffen eine Wartezeit von 3 Monaten einzuhalten. Bei einer Masernimpfung kann diese Beeinträchtigung bis zu 1 Jahr anhalten. Deshalb sollten Patienten, die gegen Masern geimpft werden, ihren Antikörperstatus überprüfen lassen. Das gilt sowohl für Erwachsene als auch für Kinder und Jugendliche.

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Über die Sicherheit dieses Arzneimittels bei Anwendung während der Schwangerschaft liegen keine kontrollierten klinischen Studien vor. Daher sollte es schwangeren Frauen und stillenden Müttern nur mit Vorsicht verabreicht werden. IVIG-Präparate sind besonders während des dritten Trimesters plazentagängig. Die klinischen Erfahrungen mit Immunglobulinen lässt jedoch keine schädlichen Auswirkungen auf den Verlauf der Schwangerschaft, den Fötus und das Neugeborene erwarten.

Stillzeit

Immunglobuline gehen in die Muttermilch über und können zum Schutz des Neugeborenen vor Pathogenen beitragen, die über die Schleimhäute eindringen.

Fertilität

Die klinischen Erfahrungen mit Immunglobulinen lässt erkenne, dass keine schädlichen Auswirkungen auf die Fertilität zu erwarten sind.

Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern, nicht einfrieren. Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Fussnoten

1.         Gajdos P, Chevret S, Clair B, Tranchant C, Chastang C. Clinical trial of plasma exchange and high-dose intravenous immunoglobulin in myasthenia gravis. Myasthenia Gravis Clinical Study Group. Ann Neurol. 1997 Jun;41(6):789-96.

2.         Bril V, Berkowicz T, Szczudlik A, et al. Efficacy and safety of maintenance intravenous immunoglobulin in generalized myasthenia gravis patients with acetylcholine receptor antibodies: A multicenter, double-blind, placebo-controlled trial. Muscle Nerve. 2025 Jan;71(1):43-54.

3.         Bril V, Szczudlik A, Vaitkus A, et al. Randomized Double-Blind Placebo-Controlled Trial of the Corticosteroid-Sparing Effects of Immunoglobulin in Myasthenia Gravis. Neurology. 2023 Feb 14;100(7):e671-e82.

4.         Pasnoor M, Bril V, Levine T, et al. Phase 2 trial in acetylcholine receptor antibody-positive myasthenia gravis of transition from intravenous to subcutaneous immunoglobulin: The MGSCIg study. Eur J Neurol. 2023 May;30(5):1417-24.

5.         Stangel M, Gold R. [Administration of intravenous immunoglobulins in neurology. An evidence-based consensus: update 2010]. Nervenarzt. 2011 Apr;82(4):415-6, 8, 20 passim.

6.         Eienbröker C, Seitz F, Spengler A, et al. Intravenous immunoglobulin maintenance treatment in myasthenia gravis: a randomized, controlled trial sample size simulation. Muscle Nerve. 2014 Dec;50(6):999-1004.

7.         Dalakas MC, Meisel A. Immunomodulatory effects and clinical benefits of intravenous immunoglobulin in myasthenia gravis. Expert Rev Neurother, 2022. 22(4): p.313-318..

8.         Achiron A, Barak Y, Miron S, Sarova-Pinhas I. Immunoglobulin treatment in refractory Myasthenia gravis. Muscle Nerve. 2000 Apr;23(4):551-5.

9.         Therapie akuter und chronischer immunvermittelter Neuropathien und Neuritiden, S2e-Leitlinie, 2018; in: Deutsche Gesellschaft für Neurologie (Hrsg.). Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie Online: wwwdgnorg/leitlinien. 2018.

10.       Schiff RI. Half-life and clearance of pH 6.8 and pH 4.25 immunoglobulin G intravenous preparations in patients with primary disorders of humoral immunity. Rev Infect Dis. 1986 Jul-Aug;8 Suppl 4:S449-56.

11.       Barahona Afonso AF, João CM. The Production Processes and Biological Effects of Intravenous Immunoglobulin. Biomolecules. 2016 Mar 9;6(1):15.

12.       Tabor E. The epidemiology of virus transmission by plasma derivatives: clinical studies verifying the lack of transmission of hepatitis B and C viruses and HIV type 1. Transfusion. 1999 Nov-Dec;39(11-12):1160-8.

13.       Guo Y, Tian X, Wang X, Xiao Z. Adverse Effects of Immunoglobulin Therapy. Front Immunol. 2018;9:1299.

14.       Buckley RH, Schiff RI. The use of intravenous immune globulin in immunodeficiency diseases. N Engl J Med. 1991 Jul 11;325(2):110-7.

15.       Stahl M, Schifferli JA. The renal risks of high-dose intravenous immunoglobulin treatment. Nephrol Dial Transplant. 1998 Sep;13(9):2182-5.

16.       Brox AG, Cournoyer D, Sternbach M, Spurll G. Hemolytic anemia following intravenous gamma globulin administration. Am J Med. 1987 Mar 23;82(3 Spec No):633-5.

17.       Sekul EA, Cupler EJ, Dalakas MC. Aseptic meningitis associated with high-dose intravenous immunoglobulin therapy: frequency and risk factors. Ann Intern Med. 1994 Aug 15;121(4):259-62.

18.       Funk MB, Gross N, Gross S, et al. Thromboembolic events associated with immunoglobulin treatment. Vox Sang. 2013 Jul;105(1):54-64.

Autoren

Autoren

Dr. med. Frauke Stascheit

Klinik für Neurologie, Charité – Universitätsmedizin Berlin
Neuroscience Clinical Research Center

Univ.-Prof. Dr. med. Jan Lünemann

Klinik für Neurologie, Universitätsklinikum Münster

Univ.-Prof. Dr. med. Andreas Meisel

Klinik für Neurologie, Charité- Universitätsmedizin Berlin
Neuroscience Clinical Research Center