Inebilizumab

Indikation

Inebilizumab (Uplizna®) ist für die Behandlung der generalisierten Myasthenia gravis (gMG) bei Erwachsenen als Add-on zur Standardtherapie zugelassen, wenn AChR-Antikörper oder MuSK-Antikörper nachweisbar sind. Die Therapie richtet sich damit an seropositive gMG-Patientinnen und -Patienten mit immunologisch gesicherter Erkrankung. Direkte prospektive Vergleichsdaten zur Wirksamkeit gegenüber weiteren, im Myasthenie-Qualitätshandbuch beschriebenen Off-Label-Therapieoptionen (z. B. Rituximab, Mycophenolat-Mofetil, Tocilizumab) liegen nicht vor.

Die Entscheidung zur Therapie mit Inebilizumab sollte nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung unter Einbeziehung von Krankheitsaktivität, Therapierisiken und möglichen Therapiealternativen individuell getroffen werden. Besonders geeignet für die Therapie mit Inebilizumab sind derzeit:

In erster Linie Patienten mit aktiver/hochaktiver MG,

• die weiterhin alltagsrelevante myasthene Symptome haben,
• die kein ausreichendes Ansprechen auf eine Immunsuppression zeigen, die hinreichend hoch dosiert und hinreichend lange eingesetzt wurde,
• die wiederholt mit intravenösen Immunglobulinen oder Plasmaaustauschverfahren behandelt werden mussten und/oder
• intensivmedizinische Therapien wegen schwerer myasthener Exazerbationen/Krisen erhalten haben. Es wird empfohlen, die Therapieentscheidung in Absprache mit einem Zentrum mit ausgewiesener Erfahrung in der MG-Behandlung zu treffen und die Patienten im Deutschen Myasthenie Register (MyaReg) zu erfassen.

Inebilizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper gegen CD19. Durch die CD19-Bindung kommt es zur Depletion eines breiten Spektrums von Zellen der B-Zellreihe. Der therapeutische Effekt wird auf die B-Zell-Depletion zurückgeführt, einschließlich Effekten auf Antikörpersekretion, Antigenpräsentation und B-Zell-T-Zell-Interaktionen. Diese Mechanismen sind auch für die gMG pathogenetisch relevant.

Im Unterschied zu CD20-Antikörpern adressiert CD19 ein breiteres Spektrum der B-Zellreihe. Das ist bei antikörpervermittelten Erkrankungen wie der gMG therapeutisch plausibel. Die Wirksamkeit wurde in der randomisierten, placebokontrollierten Phase-III-Studie MINT gezeigt. Dort führte Inebilizumab im Vergleich zu Placebo zu einer signifikant stärkeren Verbesserung der alltagsrelevanten Symptomatik (MG-ADL) sowie der klinischen Krankheitsausprägung (QMG). Die Behandlung erfolgte zusätzlich zur Standardtherapie. In der Phase-III-Studie MINT wurden 238 Teilnehmende randomisiert (119 Inebilizumab, 119 Placebo). Primärer Endpunkt war die Veränderung des MG-ADL-Scores bis Woche 26 in der Gesamtpopulation (AChR+ und MuSK+) (∆4.2 vs. ∆2.2; p-Wert <0.001). Zusätzlich war die Veränderung des QMG ein zentraler sekundärer Endpunkt (∆4.8 vs. ∆2.3; p-Wert <0.001). In Woche 26 war Inebilizumab in beiden Endpunkten Placebo signifikant überlegen.

Kommentar: Inebilizumab ist bereits zur Therapie der Aquaporin-4-Antikörper-positiven Neuromyelitis optica sowie von IgG-4-assoziierten Erkrankungen im Erwachsenenalter zugelassen.

Kontraindikationen

Eine absolute Kontraindikation besteht bei…

• Hypersensitivität gegenüber dem Wirkstoff oder einem der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels.
• schweren aktiven Infektionen (einschließlich aktiver chronischer Infektionen wie Hepatitis B).
• aktiver oder unbehandelter latenter Tuberkulose.
• PML in der Anamnese.
• schwer immunkompromittiertem Zustand.
• aktiven Malignomen.

Eine relative Kontraindikation besteht bei…

• Schwangerschaft und Stillzeit.

Dosierung

Inebilizumab wird intravenös verabreicht.

Dosierungsschema:

• Induktion: 300 mg i.v. an Tag 1 und Tag 15
• Erhaltung: 300 mg i.v. alle 6 Monate

Empfohlene Prämedikation vor jeder Infusion (Beispiele):

• Kortikosteroid, z. B. Methylprednisolon 80–125 mg i.v. ca. 30 Minuten vorher
• Antihistaminikum, z. B. Diphenhydramin 25–50 mg p.o. ca. 30–60 Minuten vorher
• Antiphlogistika, z. B. Paracetamol 500–650 mg p.o. ca. 30–60 Minuten vorher

Pharmakokinetik

• Inebilizumab ist ein humanisierter IgG1-Antikörper und wird primär über das retikuloendotheliale System eliminiert. Die terminale Halbwertszeit beträgt etwa 18 Tage. Eine Dosisanpassung nach Nieren- oder Leberfunktion ist in der Regel nicht erforderlich.
• Dabei hatten Alter, Geschlecht und die ethnische Abstammung keinen signifikanten Einfluss. Ebenso war die Inebilizumab-Clearance bei Patienten mit unterschiedlich stark ausgeprägten Nierenfunktionsstörungen unverändert. Die Auswirkungen einer Leberfunktionsstörung auf die Inebilizumab-Clearance sind unbekannt, da in den klinischen Studien keine Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen mit Inebilizumab behandelt wurden. Da monoklonale IgG-Antikörper aber nicht primär über die Leber abgebaut werden, ist nicht zu erwarten, dass Veränderungen der Leberfunktion die Clearance von Inebilizumab beeinflussen. Pharmakokinetische Analysen ergaben keinen Zusammenhang zwischen Veränderungen typischer Biomarker für die Leberfunktion (Aspartat-Aminotransferase (AST), Alkalische Phosphatase (AP) und Bilirubin) und der Inebilizumab-Clearance.

Pharmakodynamik

• Inebilizumab führt zu einer Depletion von CD19+ B-Zellen im Knochenmark sowie von Plasmablasten und Plasmazellen im peripheren Blut, letztere sind durch die Synthese pathogener Autoantikörper (z. B. gegen AChR oder MuSK) an der Immunpathogenese der gMG beteiligt.
• Die Pharmakodynamik von Inebilizumab wurde mit einem Assay für CD20+ B-Zellen untersucht, da Inebilizumab mit den Assays für CD19+ B-Zellen interferieren kann.
• Die Behandlung mit Inebilizumab verringert die CD20+ B-Zellzahl bereits früh nach Therapiebeginn (z. B. in der AChR+ Kohorte ca. −93 % zwei Wochen nach der ersten Dosis) und bleibt über den weiteren Behandlungsverlauf niedrig.
• Die Zeit bis zur vollständigen Erholung der B-Zellen nach der Verabreichung von Inebilizumab ist nicht bekannt.
• In der Zulassungsstudie mit MG-Patienten wurden bei 0,8 % der mit Inebilizumab behandelten Patienten Anti-Drug-Antibodies (ADA) nachgewiesen, die nach bislang vorliegenden Daten klinisch irrelevant waren.

Diagnostik || vor Therapiebeginn 

Vortherapien || Abstand und Maßnahmen

• Bei Umstellung von anderen immunsuppressiven oder immunmodulierenden Therapien sollten Wirkmechanismus und Dauer immunologischer Effekte berücksichtigt werden, um additive Immunsuppression und Infektionsrisiken zu minimieren. Effekte auf B-Zellen und Immunglobuline können über Monate anhalten.
• In der pivotalen gMG-Studie erhielten die Patientinnen und Patienten eine Standardtherapie mit einem strukturierten Steroid-Taper. Das unterstützt die Einordnung von Inebilizumab als Add-on im Rahmen eines strukturierten Gesamttherapiekonzepts.
• Bei Wechsel von Rituximab oder einer anderen immunsuppressiven Dauertherapie sollten – sofern klinisch vertretbar – eventuelle Laborveränderungen (z. B. Lympho-/Leukopenien, Leberwerterhöhungen) und Nebenwirkungen grundsätzlich abgeklungen sein (fakultativ).

Während der Infusion

Infusion

• Inebilizumab wird als intravenöse Infusion verabreicht und kann potenziell kurzfristig zu allergischen Reaktionen führen.
• Die Infusionen sollten daher in einem auf die Erkrankung und Therapie spezialisierten Zentrum/Praxis und unter Aufsicht eines Arztes oder von qualifiziertem medizinischen Fachpersonal erfolgen. Der Patient muss hinsichtlich infusionsbedingter Reaktionen überwacht werden. Die Empfehlungen zur Behandlung von Infusionsreaktionen hängen von der Art und dem Schweregrad der Reaktion ab. Bei lebensbedrohlichen Infusionsreaktionen muss die Inebilizumab-Behandlung unverzüglich und dauerhaft abgebrochen und eine entsprechende andere Therapie eingeleitet werden. Bei weniger schweren Infusionsreaktionen kann die Behandlung darin bestehen, die Infusion vorübergehend zu stoppen, die Infusionsrate zu verringern und/oder eine symptomatische Behandlung durchzuführen.
• Eine Überwachung während der Infusion und für mindestens 1 Stunde danach ist daher zu empfehlen.
• Bezüglich der Handhabung und Herstellung der Infusionslösung sowie der Infusionsgeschwindigkeit sollte die Fachinformation herangezogen werden.

Monitoring

Während der Therapie

Myasthene Krisen, die unter Inebelizumab-Therapie auftreten, können mittels intravenöser Immunglobuline (IVIG) oder Plasmapherese oder Immunadsorption (IA) behandelt werden.

Besondere Hinweise

• Ältere Patienten:
  • Inebilizumab wurde in klinischen Studien an 6 Patienten ≥ 65 Jahre verabreicht. Auf Basis der begrenzten verfügbaren Daten scheint eine Dosisanpassung bei Patienten über 65 Jahren nicht erforderlich zu sein.
• Kinder und Jugendliche:
  • Inebilizumab wurde in den Studien nicht bei Kindern und Jugendlichen eingesetzt und die Sicherheit und Wirksamkeit ist daher bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 0 bis 18 Jahren noch nicht erwiesen. Es liegen bislang keine Daten vor.
• Patienten mit Malignomen:
  • Immunsuppressive Arzneimittel können das Risiko einer malignen Erkrankung erhöhen. Auf der Grundlage der begrenzten Erfahrungen mit Inebilizumab bei NMOSD scheinen die derzeitigen Daten nicht auf ein erhöhtes Risiko für Malignome hinzudeuten. Ein mögliches Risiko für die Entwicklung solider Tumoren kann jedoch derzeit nicht ausgeschlossen werden.
• Schwangerschaft und Stillzeit
  • Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Inebilizumab bei Schwangeren vor. Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Inebilizumab während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, vermieden werden. Patientinnen sind darauf hinzuweisen, dass sie ihren Arzt informieren müssen, falls sie schwanger sind oder planen, während der Anwendung von Inebilizumab schwanger zu werden.
  • In der Fachinformation wird empfohlen, Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Inebilizumab und bis 6 Monate nach der letzten Verabreichung von Inebilizumab eine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anwenden (d.h. eine Methode mit einer Schwangerschaftsrate unter 1 %). Unter Berücksichtigung der Halbwertszeit und Krankheitsaktivität kann nach Expertenmeinung und individueller Risiko-Nutzen-Abwägung sowie entsprechender Aufklärung frühestens 2 Monate nach Behandlung eine Schwangerschaft geplant werden.
  • Eine unerwartete Schwangerschaft unter Inebilizumab ist keine Indikation für einen Schwangerschaftsabbruch.
  • Im Falle einer Exposition während der Schwangerschaft ist aufgrund der pharmakologischen Eigenschaften von Inebilizumab und Daten aus tierexperimentellen Untersuchungen mit einer B-Zell-Depletion unklarer Dauer beim Neugeborenen zu rechnen. Neugeborene sollten auf eine B-Zell-Depletion hin überwacht und Impfungen mit Lebendvirus-Impfstoffen so lange verschoben werden, bis sich die B-Zellzahl des Säuglings erholt hat.
  • Es ist bislang nicht bekannt, ob Inebilizumab in die Muttermilch übergeht. Humanes Immunglobulin G (IgG) geht bekanntermaßen während der ersten Tage nach der Geburt in die Muttermilch über und sinkt kurz danach auf geringe Konzentrationen ab. Die Gabe von Inebilizumab während der Stillperiode kann erfolgen, idealerweise sollte sie erst 2 Wochen postpartal erfolgen (nach Milcheinschuss/Kolostrum).
• Impfungen
  • Umfassende Untersuchungen zu Impfungen und Therapie mit Inebilizumab liegen nicht vor. Grundsätzlich können Impfungen mit sogenannten Totimpfstoffen, mRNA-Impfstoffen und Vektorimpfstoffen während der Therapie erfolgen. Die Datenlage ist trotzdem unvollständig, und anhand des Wirkmechanismus muss – in Analogie zu Daten zu Impfungen unter Rituximab und Ocrelizumab – von einer reduzierten Wirksamkeit von Impfungen unter Inebilizumab ausgegangen werden.
  • Lebendimpfstoffe und attenuierte Lebendimpfstoffe dürfen nicht zusammen mit einer Inebilizumab-Therapie angewendet werden (obligat). Das Intervall zwischen einer Lebendimpfung und der Einleitung einer Inebilizumab-Therapie sollte den aktuellen Impfempfehlungen für immunmodulierende oder immunsuppressive Substanzen entsprechen.

Dauer der Therapie

MG ist eine chronisch verlaufende Erkrankung, weshalb eine langfristige Immuntherapie grundsätzlich empfohlen wird. Inebilizumab ist als langfristige Erhaltungstherapie mit 6-monatigem Intervall konzipiert. Die Therapiedauer sollte individuell anhand von Wirksamkeit, Verträglichkeit, Infektionsrisiko, Immunglobulinverlauf und Gesamttherapiekonzept festgelegt werden. Beim Beenden der B-Zell-depletierenden Therapie muss der Beginn einer alternativen Immuntherapie erwogen werden.

Patientenaufklärung

Die DMG stellt einen Patientenaufklärungsbogen zur Therapie mit Efgartigimod für Sie bereit. Diesen können Sie hier herunterladen.

Autoren

• PD Dr. med. Marc Pawlitzki

  Klinik für Neurologie, Universitätsklinikum Düsseldorf

• Univ.-Prof. Dr. med. Tobias Ruck

  Berufsgenossenschaftliches Universitätsklinikum Bergmannsheil gGmbH, Bochum

• PD Dr. med. Stephan Wenninger

  Friedrich-Baur-Institut, München